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Thème Ligands d’Acides Nucléiques

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Les recherches menées par le groupe Ligands d’Acides Nucléiques concernent :
(i) La conception et la synthèse de nouveaux ligands d’ARN
dirigés contre des ARN viraux et oncogènes. Dans le but de cibler les ARN viraux, nous avons conçu deux groupes différents de ligands qui se sont révélés très efficaces : les polyamides amino acides et les glycoconjugués. Les premiers sont des analogues de peptides modifiés et représentent des structures originales pour le ciblage de l’ARN. Des études de l’interaction avec l’ARN TAR du VIH-1 d’un point de vue biophysique et thermodynamique ont permis de caractériser l’interaction avec l’ARN et de mieux appréhender le mécanisme d’action de ces molécules potentiellement antivirales. Les deuxièmes sont des C-nucléosides comportant la présence de plusieurs motifs de reconnaissance de l’ARN. Tout d’abord une nucléobase modifiée afin de former de triplets de bases avec l’ARN cible et ensuite des acides aminés basiques afin de renforcer l’interaction avec la cible. Certains composés ont montré une bonne activité antivirale au niveau cellulaire.

Dans le but de cibler les microARN oncogènes, nous avons conçu et synthétisé de nouvelles petites molécules capables d’inhiber la production du microARN oncogène à partir de son précurseur (pre-microARN). D’une part, nous nous occupons de la conception et de la synthèse de nouveaux ligands d’ARN capables de se lier à ce précurseur et inhiber sa transformation en microARN, et d’autre part nous effectuons l’étude in vitro de l’activité de ces composés grâce à une méthode de criblage à haut débit. Cette dernière nous permet par ailleurs de tester de grandes librairies de molécules et nous avons déjà testé la Chimiothèque Essentielle faisant partie de la Chimiothèque Nationale.

(ii) l’évaluation in vitro de l’affinité, de la sélectivité et du mode d’interaction des ligands synthétisés. Grâce à nos compétences à l’interface entre la chimie, la biochimie et la biophysique nous avons mis en place une série de tests basés sur l’utilisation de techniques de fluorescence (anisotropie, FRET, etc.) afin d’évaluer non seulement la fixation des ligands sur la cible ARN (affinité) mais aussi leur sélectivité et leur activité biologique in vitro (inhibition de l’interaction entre l’ARN ciblé et son partenaire intracellulaire). Par ailleurs, des études biophysiques basés sur des études thermodynamiques et d’électrophorèse nous permettent d’étudier plus précisément le site et le mode d’interaction des ligands.

(iii) l’étude de l’activité biologique, au travers d’un réseau de collaborateurs biologistes et cliniciens dans le but de mieux caractériser le potentiel thérapeutique des ligands synthétisés.